Los investigadores del Centro Médico de la Universidad de Georgetown, en Estados Unidos, han realizado un descubrimiento inesperado al identificar lo que parece ser un defecto vascular significativo en pacientes con enfermedad de Parkinson moderadamente severa.
El hallazgo podría ayudar a explicar un resultado anterior del mismo estudio, en el que el medicamento nilotinib fue capaz de detener el deterioro motor y no motor (cognición y calidad de vida) a largo plazo, según publican en la revista ‘Neurology Genetics’.
Los investigadores dicen que su hallazgo sugiere que las paredes de los vasos sanguíneos, llamadas barrera hematoencefálica, que normalmente actúan como un filtro crucial para proteger al cerebro contra las toxinas, así como para permitir el paso de nutrientes para nutrirlo, no funciona correctamente en algunos pacientes de Parkinson: prohíbe que las toxinas salgan del cerebro e inhibe la entrada de nutrientes como la glucosa. Y aun más perjudicial, la barrera disfuncional permite que las células inflamatorias y las moléculas del cuerpo entren y dañen el cerebro.
La investigación, el primer estudio longitudinal que utiliza una genómica tan avanzada, proporciona ahora a los investigadores un nuevo objetivo para la intervención terapéutica en la enfermedad de Parkinson, dice el autor principal del estudio, Charbel Moussa, director del Programa de Neuroterapia Traslacional del Centro Médico.
El nuevo descubrimiento proviene de la segunda parte de un ensayo clínico de Fase II que incluyó la secuenciación del genoma completo de próxima generación del líquido cefalorraquídeo de 75 pacientes con Parkinson, antes y después del tratamiento con un medicamento contra la leucemia reorientado, nilotinib, o un placebo.
Este estudio duró 27 meses. La prueba inicial fue doblemente ciega y los pacientes fueron asignados al azar a un placebo, o a 150mgs o 300mgs de nilotinib durante 12 meses. Los pacientes tenían la enfermedad de Parkinson severa y todos fueron tratados con el estándar óptimo de atención y muchos (30%) también habían utilizado los tratamientos más sofisticados posibles, como la estimulación cerebral profunda.
La segunda parte del estudio empleó un diseño adaptativo y todos los participantes tuvieron un período de lavado del medicamento de 3 meses antes de ser re-aleatorizados a 150mgs o 300mgs por 12 meses adicionales. Después de 27 meses, el nilotinib resultó ser seguro, y los pacientes que lo recibieron mostraron un aumento dependiente de la dosis de dopamina, la sustancia química que se pierde como resultado de la destrucción neuronal.
«Parece que el nilotinib detuvo el deterioro motor y no motor en los pacientes que tomaron la dosis más alta de 300 mg», afirma Moussa. Los resultados clínicos de este estudio se publicaron en ‘Movement Disorders‘ el pasado mes de marzo.
La parte actual del estudio que se publica ahora, examinó el líquido cefalorraquídeo de los pacientes a través de la epigenómica, que es un análisis sistemático del estado global de la expresión génica, en correlación con los resultados clínicos continuos, y ayuda a explicar los resultados clínicos.
El nilotinib inactivó una proteína (DDR1) que estaba destruyendo la capacidad de la barrera hematoencefálica para funcionar correctamente. Cuando se inhibió la DDR1, se reanudó el transporte normal de moléculas dentro y fuera del filtro cerebral, y la inflamación disminuyó hasta el punto de que la dopamina, el neurotransmisor mermado por el proceso de la enfermedad, volvió a producirse.
Moussa y su equipo llevan mucho tiempo trabajando en los efectos que el nilotinib (comercializado como ‘Tasigna’) puede tener en la neurodegeneración, incluidas las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. El fármaco fue aprobado en 2007 para la leucemia mielógena crónica (LMC), pero Moussa razonó que su mecanismo de acción podría ayudar al cerebro a destruir las toxinas que se desarrollan en el cerebro de los pacientes con trastornos neurodegenerativos.
«El nilotinib no sólo activa el sistema de eliminación de la basura del cerebro para eliminar las proteínas tóxicas malas, sino que también parece reparar la barrera hematoencefálica para permitir que estos residuos tóxicos salgan del cerebro y que entren los nutrientes –explica Moussa–. Generalmente se cree que la enfermedad de Parkinson implica déficits mitocondriales o energéticos que pueden ser causados por toxinas ambientales o por la acumulación de proteínas tóxicas; nunca se ha identificado como una enfermedad vascular».
«Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que muestra que la barrera hematoencefálica del cuerpo ofrece potencialmente un objetivo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson –destaca–. Queda mucho trabajo por hacer, pero el mero hecho de saber que el sistema vascular cerebral del paciente juega un papel importante en la progresión de la enfermedad es un descubrimiento muy prometedor».
