Una mutación genética común para la enfermedad de Parkinson impulsa la deslocalización del hierro en la microglía activada, según un nuevo estudio publicado en la revista de acceso abierto ‘PLOS Biology’
Los resultados pueden ayudar a explicar la acumulación de hierro tóxico en las áreas cerebrales afectadas por la enfermedad y proporcionar una base para el desarrollo de terapias diseñadas para corregir el defecto de tráfico de hierro.
Según un nuevo estudio publicado en la revista de acceso abierto ‘PLOS Biology‘, por Mark Cookson del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de Estados Unidos y sus colegas.
«Datos anteriores han mostrado que el hierro puede depositarse en el cerebro, lo que ahora vinculamos con una causa genética conocida de la enfermedad de Parkinson que puede ser relevante para los tratamientos novedosos»
Las mutaciones en el gen LRRK2 representan alrededor del 5% de todos los casos de la enfermedad de Parkinson familiar, y alrededor del 1% de los casos de la enfermedad no familiar.
El LRRK2 es una quinasa, una enzima que regula otras proteínas mediante la adición de un grupo fosfato, y se sabe que las mutaciones causantes de la enfermedad aumentan la actividad quinasa de la enzima. Una de las dianas que regula la LRRK2 se llama Rab8a, una proteína que, junto con muchas otras de la familia Rab, ayuda a controlar el movimiento o «tráfico» de una amplia variedad de vesículas celulares (compartimentos subcelulares unidos a la membrana).
Una de las funciones de Rab8a es regular la importación de hierro en la célula a través del receptor de transferrina, y ayudar a reciclar ese receptor de vuelta a la membrana después de liberar la transferrina y el hierro que transporta.
Para entender cómo las mutaciones de LRRK2 encontradas en la enfermedad de Parkinson podrían afectar este proceso, los autores primero visualizaron los movimientos de Rab8a en astrocitos de ratón que contenían LRRK2 con una mutación patogénica. Encontraron que la proteína mutante era responsable de redirigir a Rab8a fuera de su ubicación normal en el compartimiento de reciclaje endocítico y secuestrarlo en los lisosomas dañados.
Esta mala localización de Rab8a tenía un claro efecto sobre el receptor de transferrina: en las células que contenían LRRK2 normal, el receptor de transferrina estaba distribuido entre múltiples tipos de vesículas. Sin embargo, en las células que contenían la LRRK2 mutante de Parkinson, el receptor de transferrina y su hierro se agrupaban en los mismos lisosomas dañados donde se encontraban Rab8a y la LRRK2 mutante.
Esa misma deslocalización de los receptores de Rab8a y transferrina se observó en microglías activadas derivadas de células humanas portadoras de una mutación patógena de LRRK2. La microglía es un factor clave de la inflamación en el cerebro.
Finalmente, cuando los ratones portadores de la misma mutación de Parkinson fueron expuestos a un desencadenante proinflamatorio, el hierro se acumuló en la microglía del cuerpo estriado, una región del cerebro que controla el movimiento y es una de las partes más prominentes del cerebro afectadas en la enfermedad de Parkinson.
«Nuestros datos sugieren que un paso clave en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson LRRK2 es la interacción de la proteína con Rab8a y su posterior efecto en la mala localización del hierro en la microglía activada», señala Cookson.
La deposición de hierro en el cerebro es una característica de la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas, y su acumulación puede impulsar la producción de radicales libres y el daño a las mitocondrias, ambos pensados como pasos críticos en la cascada de la enfermedad. «Estos resultados deberían ayudarnos a entender las implicaciones de bloquear la LRRK2 como una potencial terapia para la enfermedad de Parkinson», resalta.
«Nuestro estudio demuestra una regulación alterada del hierro en los modelos de la enfermedad de Parkinson basados en el gen LRRK2 –añade Cookson–. Datos anteriores han mostrado que el hierro puede depositarse en el cerebro, lo que ahora vinculamos con una causa genética conocida de la enfermedad de Parkinson que puede ser relevante para los tratamientos novedosos».
