Químicos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, han diseñado una nanopartícula con forma de cepillo que puede cargarse con múltiples fármacos, en proporciones fácilmente controlables.
Con estas partículas, los investigadores calcularon y administraron la proporción óptima de tres fármacos contra el cáncer utilizados para tratar el mieloma múltiple, según publican en la revista ‘Nature Nanotechnology’.
Tratar el cáncer con combinaciones de fármacos puede ser más eficaz que utilizar un único medicamento, pero es complicado averiguar cuál es la combinación óptima de fármacos y asegurarse de que todos ellos llegan al lugar adecuado.
«Hay mucho interés en encontrar terapias combinadas sinérgicas contra el cáncer, es decir, que aprovechen algún mecanismo subyacente de la célula cancerosa que les permita matar con mayor eficacia, pero a menudo no sabemos cuál será esa proporción adecuada», afirma Jeremiah Johnson, profesor de química del MIT y uno de los autores principales del estudio.
En un estudio con ratones, los investigadores demostraron que las nanopartículas portadoras de tres fármacos en la proporción sinérgica que identificaron reducían los tumores mucho más que cuando los tres fármacos se administraban en la misma proporción pero no unidos a una partícula. Según aseguran, esta plataforma de nanopartículas podría utilizarse para administrar combinaciones de fármacos contra diversos tipos de cáncer.
El uso de nanopartículas para administrar fármacos contra el cáncer permite que éstos se acumulen en la zona del tumor y reduce los efectos secundarios tóxicos porque las partículas protegen a los fármacos de una liberación prematura. Sin embargo, la FDA sólo ha aprobado un puñado de formulaciones de nanopartículas para el tratamiento del cáncer, y sólo una de ellas contiene más de un fármaco.
El laboratorio de Johnson lleva varios años trabajando en nanopartículas poliméricas diseñadas para transportar múltiples fármacos. En el nuevo estudio, el equipo de investigación se centró en una partícula con forma de cepillo.
Para fabricar las partículas, las moléculas de fármaco se inactivan uniéndose a bloques de polímero y luego se mezclan en una proporción específica para su polimerización. De este modo se forman cadenas que se extienden desde una espina dorsal central, dando a la molécula una estructura en forma de botella con fármacos inactivados (profármacos) a lo largo de la espina dorsal de la botella. La ruptura del enlace que mantiene el fármaco unido a la espina dorsal libera el agente activo.
«Si queremos fabricar un ‘cepillo de botella’ con dos, tres o más fármacos, basta con sintetizar los distintos monómeros conjugados, mezclarlos y polimerizarlos. Los cepillos resultantes tienen exactamente el mismo tamaño y la misma forma que los que sólo contienen un fármaco, pero ahora están distribuidos en dos, tres o los fármacos que se desee», explica Johnson.
En este estudio, los investigadores probaron primero partículas con un solo fármaco: bortezomib, que se utiliza para tratar el mieloma múltiple, un cáncer que afecta a un tipo de linfocitos B conocidos como células plasmáticas. Es un inhibidor del proteasoma, un tipo de fármaco que impide que las células cancerosas descompongan el exceso de proteínas que producen. La acumulación de estas proteínas acaba provocando la muerte de las células tumorales.
Cuando el bortezomib se administra solo tiende a acumularse en los glóbulos rojos, que tienen altas concentraciones de proteasoma. Sin embargo, cuando los investigadores administraron su versión del fármaco en forma de profármaco en botella a ratones, descubrieron que las partículas se acumulaban principalmente en las células plasmáticas porque la estructura en botella protege al fármaco de su liberación inmediata, lo que le permite circular el tiempo suficiente para alcanzar su objetivo.
Con las partículas en ‘cepillo de botella’, los investigadores también pudieron analizar muchas combinaciones diferentes de fármacos para evaluar cuáles eran las más eficaces.
En la actualidad, los investigadores prueban posibles combinaciones de fármacos exponiendo células cancerosas en una placa de laboratorio a distintas concentraciones de varios medicamentos, pero esos resultados no suelen trasladarse a los pacientes porque cada fármaco se distribuye y absorbe de forma diferente en el interior del cuerpo humano.
«Si se inyectan tres fármacos en el organismo, la probabilidad de que la proporción correcta de esos fármacos llegue a la célula cancerosa al mismo tiempo puede ser muy baja. Los fármacos tienen propiedades diferentes que hacen que vayan a lugares distintos, y eso dificulta enormemente la traducción de estas proporciones sinérgicas de fármacos identificadas», afirma Johnson.
Sin embargo, la administración conjunta de los tres fármacos en una partícula podría superar ese obstáculo y facilitar la administración de proporciones sinérgicas. Gracias a la facilidad para crear partículas en forma de cepillo con distintas concentraciones de fármacos, los investigadores pudieron comparar partículas con distintas proporciones de bortezomib y otros dos fármacos utilizados en el tratamiento del mieloma múltiple: un fármaco inmunoestimulador llamado pomalidomida y dexametasona, un antiinflamatorio.
Al exponer estas partículas a las células cancerosas en una placa de laboratorio se observaron combinaciones sinérgicas, pero distintas de las proporciones sinérgicas que se habían identificado utilizando fármacos no unidos al cepillo.
«Lo que esto nos dice es que siempre que se intente desarrollar una combinación sinérgica de fármacos que en última instancia se planea administrar en una nanopartícula, se debe medir la sinergia en el contexto de la nanopartícula –apunta Johnson–. Si la mides para los fármacos solos y luego intentas fabricar una nanopartícula con esa proporción, no puedes garantizar que sea igual de eficaz».
En pruebas realizadas en dos modelos de ratón de mieloma múltiple, los investigadores descubrieron que los cepillos de tres fármacos con una proporción sinérgica inhibían significativamente el crecimiento tumoral en comparación con los fármacos libres administrados en la misma proporción y con las mezclas de tres cepillos diferentes de un solo fármaco.
También descubrieron que sus cepillos a base de bortezomib solo eran muy eficaces para frenar el crecimiento tumoral cuando se administraban en dosis más altas. Aunque está aprobado para cánceres hematológicos como el mieloma múltiple, el bortezomib nunca se ha aprobado para tumores sólidos debido a su limitada ventana terapéutica y biodisponibilidad.
«Nos alegró comprobar que el profármaco de bortezomib cepillo de botella por sí solo era un fármaco excelente, que mostraba una eficacia y seguridad mejoradas en comparación con el bortezomib, y eso nos ha llevado a intentar llevar esta molécula a la clínica como inhibidor del proteasoma de nueva generación –afirma Johnson–. Tiene propiedades completamente distintas al bortezomib y te da la posibilidad de tener un índice terapéutico más amplio para tratar cánceres en los que el bortezomib no se ha utilizado antes».
Johnson, Hung Nguyen y Yivan Jiang han fundado una empresa llamada Window Therapeutics, que está trabajando en el desarrollo ulterior de estas partículas para probarlas en ensayos clínicos. La empresa también espera explorar otras combinaciones de fármacos que puedan utilizarse contra otros tipos de cáncer.
El laboratorio de Johnson también está trabajando en el uso de estas partículas para liberar anticuerpos terapéuticos junto con fármacos, así como en su combinación con partículas más grandes que podrían liberar ARN mensajero junto con moléculas de fármacos. «La versatilidad de esta plataforma nos brinda infinitas oportunidades para crear nuevas combinaciones», afirma.
