Los anticuerpos neutralizan los virus al adherirse a sus superficies e impedir que infecten las células del huésped, pero una nueva investigación revela que este método de barrera no es la única forma en que los anticuerpos desactivan los virus.

Un equipo internacional de investigadores dirigido por la Universidad Estatal de Pensilvania, en Estados Unidos, ha descubierto que los anticuerpos también distorsionan los virus, impidiendo así que se adhieran correctamente a las células y entren en ellas.

«Todo el mundo piensa que los anticuerpos se unen a los virus y les impiden entrar en las células, es decir, que los bloquean –apunta Ganesh Anand, profesor asociado de química de la Universidad Estatal de Pensilvania–. Pero nuestra investigación revela por primera vez que los anticuerpos también pueden distorsionar físicamente a los virus, de modo que no pueden adherirse adecuadamente a las células huésped e infectarlas».

«Si tienes suficientes anticuerpos, distorsionarán la partícula del virus lo suficiente como para que se desestabilice de forma preventiva antes de que llegue a sus células objetivo»

En su estudio, que se publica en la revista ‘Cell‘, Anand y sus colegas investigaron las interacciones entre el anticuerpo monoclonal humano (HMAb) C10 y dos virus causantes de enfermedades: Zika y dengue. Los anticuerpos HMAb C10 que utilizaron se habían aislado previamente de pacientes infectados por el virus del dengue y también se había demostrado que neutralizaban el virus del Zika.

Los investigadores utilizaron una combinación de técnicas, como la microscopía electrónica criogénica (crio-EM) para visualizar los virus y la espectrometría de masas de intercambio de hidrógeno/deuterio (HDXMS) para comprender su movimiento.

El equipo aplicó la HDXMS, una técnica en la que las moléculas de interés -en este caso los virus del Zika y del dengue, junto con los anticuerpos HMAb C10- se sumergen en agua pesada.

«Al hacer esto, observamos que el virus del dengue, pero no el del Zika, se hacía más pesado a medida que se añadían más anticuerpos a la solución. Esto sugiere que, en el caso del virus del dengue, los anticuerpos distorsionan el virus», explica. En cambio, el virus del Zika no se volvió más pesado cuando se colocó en agua pesada, lo que sugiere que su superficie, aunque está totalmente ocupada por anticuerpos, no está distorsionada por éstos.

Anand explica que al combinar la crio-EM y la HDXMS, el equipo pudo obtener una imagen completa de lo que ocurre cuando los anticuerpos se adhieren a los virus del Zika y del dengue.

Destaca que el hecho de que cuanto más anticuerpos añadían, más se distorsionaban las partículas del virus del dengue, sugiere que la estequiometría -la relación entre las cantidades de los reactivos y los productos antes, durante y después de una reacción química- es importante.

«No basta con la presencia de anticuerpos –explica–. La cantidad de anticuerpos que se añade determina el grado de neutralización«. De hecho, el equipo descubrió que en condiciones de saturación, en las que se añadieron anticuerpos en concentraciones lo suficientemente altas como para llenar todos los lugares de unión disponibles en los virus del dengue, el 60% de las superficies del virus se distorsionaron. Esta distorsión fue suficiente para proteger a las células de la infección.

«Si tienes suficientes anticuerpos, distorsionarán la partícula del virus lo suficiente como para que se desestabilice de forma preventiva antes de que llegue a sus células objetivo», comenta Anand.

«Estos anticuerpos acaban excavando en el virus en lugar de unirse a los vértices de dos pliegues, y creemos que es esta excavación en la partícula del virus lo que hace que el virus se agite y se distorsione y, en última instancia, deje de ser funcional»

De hecho, cuando los científicos incubaron los virus del dengue unidos a anticuerpos con células BHK-21, una línea celular procedente de los riñones de crías de hámster que suele utilizarse en la investigación de infecciones víricas, descubrieron que se infectaban entre un 50 y un 70% menos de células.

Anand explica que con algunos virus, incluido el Zika, los anticuerpos actúan bloqueando las salidas para que el pasajero no pueda salir del coche. «Hemos encontrado un nuevo mecanismo en el virus del dengue por el que los anticuerpos básicamente totalizan el coche para que ni siquiera pueda viajar a una célula«, ejemplifica.

Anand señala que, al contrario de lo que ocurre con el SARS-CoV-2, que tiene proteínas en forma de pico que sobresalen en todas las direcciones, la superficie tanto del Zika como del dengue es más lisa, con picos y valles.

Así, apunta que, en el caso del virus del dengue, los anticuerpos prefieren unirse especialmente a los «picos» conocidos como vértices de 5 pliegues. Una vez que se han unido todas las proteínas de los vértices de 5 pliegues, los anticuerpos se dirigen a sus segundos picos favoritos: los vértices de 3 pliegues. Finalmente, sólo les quedan los vértices de dos pliegues.

«A los anticuerpos no les gustan los vértices de dos pliegues porque son muy móviles y difíciles de unir –explica–. Descubrimos que una vez que los vértices de 5 y 3 pliegues se han unido completamente con anticuerpos, si añadimos más anticuerpos a la solución, el virus empieza a temblar. Se produce una competición entre los anticuerpos que intentan entrar y el virus que intenta deshacerse de ellos«.

Como resultado, según señala, «estos anticuerpos acaban excavando en el virus en lugar de unirse a los vértices de dos pliegues, y creemos que es esta excavación en la partícula del virus lo que hace que el virus se agite y se distorsione y, en última instancia, deje de ser funcional«.

Pero hay diderencias entre el zika y el dengue: el Zika es mucho más estable y menos dinámico que el dengue, que tiene muchas partes móviles. «El dengue y el Zika se parecen, pero cada uno de ellos tiene un don diferente. Es posible que el dengue haya evolucionado como un virus más móvil como forma de evitar ser atrapado por los anticuerpos –añade–. Sus partes móviles confunden y despistan al sistema inmunitario. Desgraciadamente para el dengue, los anticuerpos han evolucionado para evitarlo, introduciéndose en el virus y distorsionándolo».

Al parecer, el mismo tipo de anticuerpo puede neutralizar el Zika y el dengue de dos formas distintas: una en la que se une al virus y lo desactiva, que es la forma tradicional en que pensamos en la actividad de los anticuerpos, y la otra en la que se introduce en el virus y lo distorsiona.

Anand asegura que la estrategia de distorsión descubierta por su equipo puede ser utilizada por los anticuerpos cuando se enfrentan a otros tipos de virus.

El dengue es sólo un virus modelo que utilizamos en nuestros experimentos, pero creemos que esta estrategia de desestabilización preventiva puede ser ampliamente aplicable a cualquier virus –avanza–. Puede ser que los anticuerpos intenten primero neutralizar los virus a través del método de barrera y, si no tienen éxito, recurran al método de distorsión».

Por ello, resalta que los hallazgos podrían ser útiles en el diseño de anticuerpos terapéuticos. «Los anticuerpos HMAb C10 son específicos para los virus del dengue y del Zika, y resulta que son capaces de neutralizar los virus del Zika y del dengue de dos maneras diferentes
–afirma–. Pero potencialmente se podría diseñar una terapéutica con las mismas capacidades para tratar otras enfermedades, como el COVID-19. Al crear una terapéutica con anticuerpos que puedan tanto bloquear como distorsionar los virus, posiblemente podamos lograr una mayor neutralización».

En general, Anand subraya que la importancia del estudio es que revela una estrategia totalmente nueva que algunos anticuerpos utilizan para desactivar algunos virus.

«Antes, todo lo que sabíamos de los anticuerpos era que se unen a los virus y los neutralizan –recuerda–. Ahora sabemos que los anticuerpos pueden neutralizar los virus al menos de dos maneras diferentes, y quizá incluso más. Esta investigación abre la puerta a toda una nueva vía de exploración».

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